VALCOTE ER 500 mg

Divalproato de sodio

500 mg x 50 Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

Cada comprimido con recubrimiento entérico contiene Divalproato de sodio en cantidad equivalente para:

Divalproato de Sodio = Valproato de sodio: Ácido Valproico (1:1).

Manía:

• Tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos asociados con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.

Epilepsia:

• Como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de adultos y niños de 10 años o mayores con convulsiones parciales complejas que ocurren ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones.
• Como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas en adultos y niños de 10 años o mayores.
• Como terapia adyuvante en pacientes adultos y niños de 10 años o mayores con múltiples tipos de trastornos convulsivos que incluyen ausencia.

Migraña:

• Como profilaxis de los dolores de cabeza tipo migraña en adultos.

La dosis usual recomendada es:

Manía:

La dosis inicial recomendada es 25 mg/kg/día dados una vez al día. La dosis se debe aumentar lo más rápido posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentración plasmática. La dosis recomendada máxima es 60 mg/kg/día.

Epilepsia:

Crisis parciales complejas

Monoterapia: Los pacientes deben iniciar la terapia con una dosis de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente esta respuesta se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres.  El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas se debe contrapesar contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a Monoterapia

Los pacientes deben iniciar la terapia con una dosis de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de sodio, o ser demorada en una a dos semanas si existe la preocupación que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes se deben monitorear cercanamente durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

Terapia Adyuvante

El Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente esta respuesta se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

En un estudio de terapia adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a divalproato de sodio, no se requirieron ajustes de dosificación de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, puesto que el valproato puede interactuar con estas o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso temprano de la terapia.

Crisis de Ausencia Simple y Compleja

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

Profilaxis de migraña

La dosis de inicio recomendada es de 500 mg una vez al día por una semana, después de eso aumentar a 1.000 mg una vez al día. Aunque las dosis diarias de 1000 mg del divalproato de sodio de liberación prolongada no se han evaluado en los pacientes con migraña, el rango de dosis efectiva de divalproato de sodio comprimidos cubierta entérica en estos pacientes es de 500 a 1000 mg/día. Como con otros productos de valproato, las dosis de divalproato de sodio de liberación prolongada deben ser individualizadas y el ajuste de la dosis puede ser necesario. Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada no son bioequivalentes a los comprimidos de divalproato de sodio cubierta entérica. Si un paciente requiere ajustes más pequeños de la dosis que se dispone de divalproato de sodio de liberación prolongada, en su lugar se deben utilizar los comprimidos de divalproato de sodio con recubrimiento entérico.

El inicio del uso de divalproato de sodio debe ser supervisado por un médico especialista en el manejo de migraña. El tratamiento debe ser iniciado solamente si otros tratamientos han sido ineficaces o no tolerados, y el riesgo beneficio debería ser cuidadosamente considerado durante las revisiones regulares del tratamiento.

Conversión a Divalproato de Sodio ER

En pacientes adultos y pediátricos de 10 años o más con epilepsia que previamente reciben divalproato de sodio, el divalproato de sodio ER debe ser administrado una vez al día, a una dosis 8 a 20% superior a la dosis diaria total de divalproato de sodio (ver Tabla 1). Para los pacientes en los cuales la dosis diaria total de divalproato de sodio no se puede convertir directamente a divalproato de sodio ER, se debe aumentar la dosis diaria total de divalproato de sodio a la dosis siguiente más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio ER. Hay datos insuficientes para permitir una recomendación del factor de conversión para los pacientes con dosis de divalproato de sodio sobre 3.125 mg/día.

Dosis de conversión

* Estas dosis diarias totales de divalproato de sodio no se pueden convertir directamente a una dosis diaria total de un 8 a 20% más altas de divalproato de sodio ER porque las concentraciones de dosificación requeridas de divalproato de sodio ER no están disponibles. Se debe aumentar la dosis diaria total de divalproato de sodio a la dosis siguiente más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio ER.

Las concentraciones plasmáticas C_minde valproato para divalproato de sodio ER son equivalentes a divalproato de sodio, pero pueden variar a través de pacientes después de la conversión. Si la respuesta clínica satisfactoria no se ha alcanzado, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL).

Adherencia: Los pacientes deben ser informados de tomar el Divalproato de Sodio de liberación prolongada cada día según lo prescrito. Si se salta una dosis se debe tomar cuanto antes, a menos que casi sea hora para la dosis siguiente. Si se salta una dosis, el paciente no debe doblar la dosis siguiente.

Valcote ER comprimidos recubiertos de liberación prolongada es de uso oral, para administrar una vez al día.  Los comprimidos deben tragarse enteros y no deben ser triturados o masticados.

• Pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
• Pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la g-Polimerasa del ADN Mitocondrial (POLG), por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher, y en niños menores de 2 años de edad en quienes se sospecha un trastorno relacionado a POLG.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
• Pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea.
• Profilaxis de ataques migrañosos en mujeres embarazadas o en edad fértil que no estén utilizando método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con divalproato. El embarazo debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento con divalproato.
• Pacientes con porfiria.

• Manía: La efectividad de los comprimidos recubiertos de Divalproato de sodio de liberación prolongada para el uso a largo plazo en manía, por ejemplo, más de 3 semanas, no se ha demostrado en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar los comprimidos recubiertos de Divalproato de sodio de liberación prolongada por períodos extensos deben re-evaluar continuamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga para el paciente individual.
• Las drogas antiepilépticas no se deben discontinuar en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estatus epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.
• El inicio del uso de divalproato de sodio en las niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas debe ser supervisado por un médico especialista en el manejo de la epilepsia o manía. El tratamiento debe ser iniciado solamente si otros tratamientos han sido ineficaces o no tolerados, y el riesgo beneficio debería ser cuidadosamente considerado durante las revisiones regulares del tratamiento. Preferentemente el divalproato de sodio debe ser prescrito como monoterapia y a la menor dosis efectiva, si es posible con formulaciones de liberación prolongada para evitar el pico alto de concentraciones plasmáticas. La dosis diaria debe ser dividida en al menos dos dosis.
• Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una disminución en el clearance del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio se debe reducir en estos pacientes. El comienzo de la dosificación con dosis más bajas de 250 mg sólo puede ser logrado con el uso de otras formulaciones de divalproato de sodio. Las dosis se deben incrementar lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se debe considerar reducción de dosis o discontinuación del valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última se debe lograr tanto en base a la tolerancia como a la respuesta clínica
• Irritación Gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación GI se pueden beneficiar con la administración de la droga con las comidas o iniciar la terapia con dosis más bajas de Divalproato de Sodio con recubrimiento entérico.
• Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis.  Sin embargo, los médicos no deben confiar únicamente en la bioquímica plasmática dado que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica y el examen físico. Se debe tener precaución al administrar productos con ácido valproico a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños (especialmente en menores de 2 años), aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. Cuando se usa ácido valproico en este grupo de pacientes, esto se debe hacer con extrema precaución y como agente único.
• Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. Se debe alertar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se debe discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente se debe iniciar según indicación clínica.
• Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): Previo a iniciar la terapia con valproato, se debe considerar una evaluación de TCU en los siguientes  pacientes: 1) aquellos con una historia de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o post parto, retraso mental inexplicable o historia de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, que evitan las proteínas; 3) aquellos con una historia familiar de TCU o una historia familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por trastornos del ciclo de la urea subyacente.
• Conducta e ideas suicidas: Cualquiera que considere prescribir ácido valproico o cualquier otro AED debe balancear el riesgo de pensamientos o conducta suicida con el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben AED, están ellas mismas asociadas con morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o conducta suicida. Si durante el tratamiento emergen pensamientos y conductas suicidas, el prescriptor necesita considerar si la emergencia de estos síntomas en cualquier paciente se puede relacionar a la enfermedad que está siendo tratada. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familiares que los AEDs aumentan el riesgo pensamientos y conducta suicida, y deben ser aconsejados sobre la necesidad de estar alertas a la emergencia o empeoramiento de signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el ánimo o conducta, o la emergencia de pensamientos, conductas suicidas, o pensamiento acerca de autoagresión. Conductas de preocupación se deben reportar inmediatamente al personal de salud.
• Debido a reportes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma.
• Dado que el ácido valproico puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga.
• Puesto que el ácido valproico se ha asociado a ciertos tipos de defectos de nacimiento, a las pacientes mujeres en edad fértil que estén considerando tomar Ácido Valproico se les debe aconsejar sobre los riesgos asociados al uso del Ácido Valproico durante el embarazo.
• Convulsiones agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible en la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones que se agraven, los pacientes deben ser advertidos de consultar a su médico inmediatamente.
• Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante con topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estas drogas por si solas. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas.
• El divalproato de sodio no debe ser utilizado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y embarazadas a menos que las alternativas de tratamiento sean ineficaces o mal toleradas, debido al potencial riesgo teratogénico y al riesgo de trastornos del desarrollo en los neonatos expuestos in útero al divalproato.

Las drogas que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato, por ejemplo, ritonavir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Se han descrito además interacciones con: Ácido acetilsalicílico, Felbamato, Antibióticos (carbapenem, rifampicina), Amitriptilina/Nortriptilina, Carbamazepina, Clonazepam, Diazepam, Etosuximida, Lamotrigina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona, Propofol, Tolbutamida, Topiramato y Acetazolamida, Warfarina, Zidovudina, Quetiapina.

Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son generalmente transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapia. Se ha reportado diarrea, calambres abdominales, constipación y alteraciones gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También se ha reportado tanto anorexia con cierta pérdida de peso como incremento en el apetito con aumento de peso. La administración de comprimidos con recubrimiento entérico de divalproato de sodio puede resultar en la reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. La obesidad ha sido también reportada en raros casos en el marco de la experiencia de post comercialización.

Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero esto sucede con mayor frecuencia en los pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopia, asterixis, "manchas ante los ojos", disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación, alteraciones de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático.

Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, alteraciones del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Steven-Johnson. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Desórdenes de las uñas y el lecho ungueal han sido también reportados en el marco de la experiencia de post comercialización.

Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración de la atención, comportamiento anormal, trastorno de aprendizaje y deterioro del comportamiento.

Músculoesqueléticos: Debilidad. Se han recibido reportes de disminución de la masa ósea, llevando potencialmente a osteoporosis y osteopenia, durante la terapia a largo plazo con medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo valproato.

Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria se pueden reflejar en tiempos de sangrado alterados, petequias, moretones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia. Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.

Hepáticos: Elevaciones menores de transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionadas. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir elevaciones en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otros tests de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria.

Endocrinológicos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea, e inflamación de la glándula parótida, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los andrógenos). Test anormales de función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo. Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad de ovario poliquístico. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales.

Metabólicos: Hiperamonemia, hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Resistencia a la insulina y dislipidemia han sido también reportados en el marco de la experiencia post-comercialización.

Genitourinarios: Enuresis, insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial e infección al tracto urinario.

Reproductivos: La infertilidad masculina incluyendo azoospermia, análisis de semen anormal, disminución del recuento de espermatozoides, morfología anormal de espermatozoides, aspermia  y disminución de la motilidad han sido reportadas.

Sobredosis: La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión, shock circulatorio y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2.120 mcg/mL. El contenido de sodio presente en las formulaciones de valproato puede llevar a hipernatremia cuando se toma una sobredosis.

En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis seguidas más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga.  El beneficio del lavado gástrico o emesis puede variar con el tiempo desde la ingestión. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención al mantenimiento de un adecuado débito urinario.

Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.