VALCOTE ER 250 mg

Valproato de sodio

Solución inyectable

Cada mL de solución inyectable contiene:

Valproato de Sodio equivalente a 100 mg de ácido valproico.

Excipientes: edetato disódico y agua para de inyección. El pH se ajusta a 7,6 con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como una alternativa intravenosa en los pacientes para quienes no es factible temporalmente la administración de los productos de valproato oral en las siguientes condiciones:

El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren solas o en asociación con otros tipos de crisis.

El Valproato de Sodio solución inyectable también está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis simples y complejas con ausencia, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.

La dosis usual recomendada es:

Crisis Parciales Complejas (CPC), para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.

Monoterapia (Terapia inicial)

Los pacientes deben iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas totales mínimas de valproato superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas se debe contrapesar con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a Monoterapia

Los pacientes deben iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr respuesta clínica la óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción se puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de Sodio, o retardar en una a dos semanas si existe preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede ser ampliamente variable, y los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

Terapia Adyuvante

El Valproato de Sodio se puede agregar al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

Crisis de ausencia simple y compleja

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos colaterales impidan mayores incrementos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas.

El Valproato de Sodio solución inyectable se debe administrar como infusión en 60 minutos (pero a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, aunque pueden ser necesarios el monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Debe ser diluido en al menos 50 mL de un diluyente compatible.

Terapia de reemplazo

Cuando se cambia desde productos orales de valproato, la dosis diaria total de Valproato de Sodio solución inyectable debe ser equivalente a la dosis diaria total del producto oral de valproato, y se debe administrar como una infusión en 60 minutos (pero a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, aunque pueden ser necesarios un monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Los pacientes que reciben dosis cercanas al máximo recomendado diario de 60 mg/kg/día, particularmente aquellos que no reciben drogas inductoras enzimáticas, se deben monitorear más de cerca. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, se debe dar en un régimen dividido. Sin embargo, la equivalencia mostrada entre la inyección de valproato de sodio y los productos orales de valproato (Divalproato de Sodio) en estado estable fue evaluada sólo en regímenes cada seis horas.

Si, cuando el Valproato de Sodio solución inyectable se da con menos frecuencia, (ej, dos o tres veces al día), los niveles mínimos caen por debajo de los que resultaron de la dosis oral, con el mismo régimen, se desconoce. Por esta razón, cuando Valproato de Sodio solución inyectable se da dos o tres veces al día, el monitoreo cercano de los niveles plasmáticos mínimos puede ser necesario.

Dosificación en pacientes ancianos

Debido a una reducción en el clearance de valproato libre y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio se debe reducir en estos pacientes. La dosis se debe incrementar más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deben considerar reducciones de dosis o discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia.

Eventos Adversos relacionados con la Dosis

La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de ³ 110 mcg/mL (mujeres) o ³ 135 mcg/mL (hombres). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe contrapesar con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Compatibilidad y Estabilidad

El Valproato de Sodio solución inyectable ha demostrado ser físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales, por al menos 24 horas cuando se almacena en vidrio o en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C.

• Dextrosa (5%) inyectable, USP
• Cloruro de Sodio 0,9% inyectable USP
• Ringer Lactato inyectable USP

• Pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
• Pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la g-Polimerasa del ADN Mitocondrial (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de 2 años de edad de quienes se sospecha un trastorno relacionado a POLG.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
• Pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocido.
• Pacientes con porfiria.
• Como profilaxis de ataques migrañosos en mujeres embarazadas o en edad fértil que no estén usando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Valproato. El embarazo debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento con Valproato.

• Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis.  Se debe tener precaución al administrar productos con ácido valproico a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños (especialmente en menores de 2 años), aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. Cuando se usa ácido valproico en este grupo de pacientes, esto se debe hacer con extrema precaución y como agente único. La droga se debe discontinuar inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga. En pacientes mayores de dos años, en quienes se sospeche clínicamente una enfermedad mitocondrial, se debe usar Divalproato de Sodio sólo después de que otros anticonvulsivantes hayan fallado. Este grupo de pacientes mayores debe ser estrictamente monitorizado durante el tratamiento con Divalproato de Sodio para pesquisar el desarrollo de falla hepática aguda, a través de la evaluación clínica y pruebas de función hepática.
• Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. Se debe alertar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se debe discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente se debe iniciar según indicación clínica.
• Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): Previo a la iniciación de iniciar la terapia con valproato, se debe considerar una evaluación de TCU en los siguientes  pacientes: 1) aquellos con una historia de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o post parto, retraso mental inexplicable o historia de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, que evitan las proteínas; 3) aquellos con una historia familiar de TCU o una historia familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por trastornos del ciclo de la urea subyacente.
• Conducta e ideas suicidas: Cualquiera que considere prescribir ácido valproico o cualquier otro AED debe balancear el riesgo de pensamientos o conducta suicida con el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben AED, están ellas mismas asociadas con morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o conducta suicida. Si durante el tratamiento emergen pensamientos y conductas suicidas, el prescriptor necesita considerar si la emergencia de estos síntomas en cualquier paciente se puede relacionar a la enfermedad que está siendo tratada. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familiares que los AEDs aumentan el riesgo pensamientos y conducta suicida, y deben ser aconsejados sobre la necesidad de estar alertas a la emergencia o empeoramiento de signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el ánimo o conducta, o la emergencia de pensamientos, conductas suicidas, o pensamiento acerca de autoagresión. Conductas de preocupación se deben reportar inmediatamente al personal de salud.
• Trombocitopenia: Debido a reportes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma.
• El valproato de sodio no debe ser usado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas a menos que las alternativas de tratamiento sean ineficaces o mal toleradas, debido al potencial riesgo teratogénico y al riesgo de trastornos del desarrollo en los neonatos expuestos in útero. El riesgo beneficio debería ser cuidadosamente considerado durante las revisiones regulares del tratamiento, durante la pubertad y con urgencia cuando una mujer en edad fértil tratada con ácido valproico planea un embarazo o queda embarazada. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y ser informadas acerca de los riesgos asociados al uso de ácido valproico durante el embarazo.
• Las drogas antiepilépticas no se deben discontinuar en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estatus epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.
• Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante con topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estas drogas por si solas. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas.
• Atrofia cerebral: Existen reportes de post-comercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible asociada temporalmente al uso de valproato; en algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes que reciben valproato se deben monitorear rutinariamente y la droga debe ser discontinuada en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral.
• Dado que el ácido valproico puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga.
• Convulsiones agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible en la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones que se agraven, los pacientes deben ser advertidos de consultar a su médico inmediatamente.

Las drogas que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato, por ejemplo, ritonavir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Se han descrito además interacciones con: Ácido acetilsalicílico, Felbamato, Antibióticos (carbapenem, rifampicina), Amitriptilina/Nortriptilina, Carbamazepina, Clonazepam, Diazepam, Etosuximida, Lamotrigina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona, Propofol, Tolbutamida, Topiramato y Acetazolamida, Warfarina, Zidovudina, Quetiapina.

Los eventos adversos que pueden resultar del uso valproato de sodio solución inyectable incluyen todos aquellos asociados a las formas orales de valproato. El valproato de sodio solución inyectable ha sido generalmente bien tolerado en los estudios clínicos que involucraron a 111 voluntarios masculinos adultos sanos y 352 pacientes epilépticos que recibieron dosis de 125 a 6.000 mg (dosis diaria total).

Un total de 2% de pacientes discontinuó el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes que llevaron a discontinuación fueron dos casos, cada uno de náuseas / vómitos y amilasa elevada. Otros eventos adversos que llevaron a discontinuación fueron alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de inyección, y marcha anormal. El dolor en el sitio de inyección y vértigo se observaron con más frecuencia con una tasa de infusión de 100 mg/min que con tasas de hasta 33 mg/min. Con una tasa de 200 mg/min, vértigo y perversión del gusto ocurrieron con más frecuencia que con una tasa de 100 mg/min. La tasa máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min.

La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión y shock circulatorio y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2.120 mcg/mL. El contenido de sodio presente en las formulaciones de valproato puede llevar a hipernatremia cuando se toma una sobredosis.

En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis una tras otra más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención a la mantención de un adecuado débito urinario.

Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que la naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.