VALCOTE 500 mg x 50 Comprimidos

Divalproato de sodio

500 mg x 50 Comprimidos con recubrimiento entérico

Cada comprimido con recubrimiento entérico contiene:

Excipientes: Valcote 500 mg: Polividona, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, talco, dióxido de titanio, ftalato de hipromelosa, monoglicéridos diacetilados, vainillina, colorante azul FD&C N° 2, colorante rojo D&C N° 30.

Epilepsia

• Como monoterapia y terapia adyuvante de crisis parciales complejas en pacientes adultos y pediátricos mayores de 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes.
• Como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de trastornos convulsivos que incluyen crisis de ausencia.

Manía

• Tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar.

• Migraña

• Profilaxis de cefalea tipo migraña.

La dosis usual recomendada es:

Crisis parciales complejas

Monoterapia: Los pacientes deben iniciar la terapia con una dosis de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente esta respuesta se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres.  El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas se debe contrapesar contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a Monoterapia

Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de sodio, o ser demorada en una a dos semanas si existe la preocupación que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes se deben monitorear cercanamente durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

Terapia Adyuvante

El Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

Crisis de Ausencia Simple y Compleja

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Dado que la dosificación de ácido valproico se titula hacia arriba, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína.

Las drogas antiepilépticas no se deben discontinuar en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estatus epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida

Conversión de Ácido Valproico a Divalproato de Sodio

En los pacientes que reciben previamente terapia con ácido valproico (Depakene), los productos de Divalproato de Sodio (Valcote) se deben iniciar en igual dosis diaria y horario. Después que se estabilice al paciente en un producto de divalproato de sodio, un horario de dosificación de dos o tres veces al día se puede elegir en el paciente seleccionado.

Manía

La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en dosis divididas. La dosis se debe aumentar lo más rápido posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentración plasmática. En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados para una respuesta clínica con un nivel de concentración plasmática entre 50 y 125 mcg/mL. Las concentraciones máximas fueron alcanzadas generalmente dentro de los 14 días. La dosificación recomendada máxima es 60 mg/kg/día.

No hay evidencia disponible de estudios controlados para guiar a un clínico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento con divalproato de sodio de un episodio de manía aguda. Mientras que generalmente se está de acuerdo en que el tratamiento farmacológico es deseable más allá de una respuesta aguda en la manía, para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos sistemáticos obtenidos para apoyar las ventajas de divalproato de sodio en el tratamiento a largo plazo. Aunque no hay datos de la eficacia que se refieran específicamente a tratamiento antimaníaco a largo plazo con divalproato de sodio, la seguridad del divalproato de sodio en uso a largo plazo es apoyada por el registro de datos que involucran a aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato de sodio por más de tres meses.

Migraña

La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes se pueden beneficiar con dosis de hasta 1.000 mg/día. En los estudios clínicos, no hay evidencia que dosis más altas condujeran a mayor eficacia.

(*) Divalproato de Sodio está contraindicado para su uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas.

Recomendaciones Generales de Dosificación

Los comprimidos de Divalproato de Sodio se administran por vía oral y deben ser tragados enteros sin masticar.

Dosificación en Pacientes Ancianos

Debido a una disminución en el clearance de valproato libre y posiblemente una mayor sensibilidad a somnolencia en los ancianos, la dosis de inicio se debe reducir en estos pacientes. La dosis se debe incrementar más lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deben considerar reducciones de dosis o discontinuación de valproato en pacientes con una mejor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última final se debe lograr basados tanto en la tolerabilidad como en la respuesta clínica.

Eventos Adversos relacionados con la Dosis

La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de ³ 110 mcg/mL (mujeres) o ³ 135 mcg/mL (hombres).  El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe sopesar contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Irritación Gastrointestinal

Pacientes quienes experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración de la droga con alimentos o aumentando lentamente la dosis desde un nivel inicial bajo.

• Pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
• Pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la g-Polimerasa del ADN Mitocondrial (POLG), por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher, y en niños menores de 2 años de edad en quienes se sospecha un trastorno relacionado a POLG.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
• Pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea.
• Profilaxis de ataques migrañosos en mujeres embarazadas o en edad fértil que no estén utilizando método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con divalproato. El embarazo debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento con divalproato.
• Pacientes con porfiria.

• Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis.  Se debe tener precaución al administrar productos con ácido valproico a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños (especialmente en menores de 2 años), aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. Cuando se usa ácido valproico en este grupo de pacientes, esto se debe hacer con extrema precaución y como agente único. La droga se debe discontinuar inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga. En pacientes mayores de dos años, en quienes se sospeche clínicamente una enfermedad mitocondrial, se debe usar Divalproato de Sodio sólo después de que otros anticonvulsivantes hayan fallado. Este grupo de pacientes mayores debe ser estrictamente monitorizado durante el tratamiento con Divalproato de Sodio para pesquisar el desarrollo de falla hepática aguda, a través de la evaluación clínica y pruebas de función hepática.
• Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. Se debe alertar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se debe discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente se debe iniciar según indicación clínica.
• Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): Previo a la iniciación de iniciar la terapia con valproato, se debe considerar una evaluación de TCU en los siguientes  pacientes: 1) aquellos con una historia de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o post parto, retraso mental inexplicable o historia de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, que evitan las proteínas; 3) aquellos con una historia familiar de TCU o una historia familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por trastornos del ciclo de la urea subyacente.
• Conducta e ideas suicidas: Cualquiera que considere prescribir ácido valproico o cualquier otro AED debe balancear el riesgo de pensamientos o conducta suicida con el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben AED, están ellas mismas asociadas con morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o conducta suicida. Si durante el tratamiento emergen pensamientos y conductas suicidas, el prescriptor necesita considerar si la emergencia de estos síntomas en cualquier paciente se puede relacionar a la enfermedad que está siendo tratada. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familiares que los AEDs aumentan el riesgo pensamientos y conducta suicida, y deben ser aconsejados sobre la necesidad de estar alertas a la emergencia o empeoramiento de signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el ánimo o conducta, o la emergencia de pensamientos, conductas suicidas, o pensamiento acerca de autoagresión. Conductas de preocupación se deben reportar inmediatamente al personal de salud.
• Trombocitopenia: Debido a reportes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma.
• El valproato de sodio no debe ser usado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas a menos que las alternativas de tratamiento sean ineficaces o mal toleradas, debido al potencial riesgo teratogénico y al riesgo de trastornos del desarrollo en los neonatos expuestos in útero. El riesgo beneficio debería ser cuidadosamente considerado durante las revisiones regulares del tratamiento, durante la pubertad y con urgencia cuando una mujer en edad fértil tratada con ácido valproico planea un embarazo o queda embarazada. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y ser informadas acerca de los riesgos asociados al uso de ácido valproico durante el embarazo.
• Las drogas antiepilépticas no se deben discontinuar en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estatus epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.
• Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante con topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estas drogas por si solas. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas.
• Atrofia cerebral: Existen reportes de post-comercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible asociada temporalmente al uso de valproato; en algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes que reciben valproato se deben monitorear rutinariamente y la droga debe ser discontinuada en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral.
• Dado que el ácido valproico puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga.
• Convulsiones agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible en la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones que se agraven, los pacientes deben ser advertidos de consultar a su médico inmediatamente.

Las drogas que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato, por ejemplo, ritonavir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Se han descrito además interacciones con: Ácido acetilsalicílico, Felbamato, Antibióticos (carbapenem, rifampicina), Amitriptilina/Nortriptilina, Carbamazepina, Clonazepam, Diazepam, Etosuximida, Lamotrigina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona, Propofol, Tolbutamida, Topiramato y Acetazolamida, Warfarina, Zidovudina, Quetiapina.

Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son generalmente transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapia. Se ha reportado diarrea, calambres abdominales, constipación y alteraciones gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También se ha reportado tanto anorexia con cierta pérdida de peso como incremento en el apetito con aumento de peso. La administración de comprimidos con recubrimiento entérico de divalproato de sodio puede resultar en la reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. La obesidad ha sido también reportada en raros casos en el marco de la experiencia de post comercialización.

Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero esto sucede con mayor frecuencia en los pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopia, asterixis, "manchas ante los ojos", disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación, alteraciones de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático.

Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, alteraciones del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Steven-Johnson. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Desórdenes de las uñas y el lecho ungueal han sido también reportados en el marco de la experiencia de post comercialización.

Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración de la atención, comportamiento anormal, trastorno de aprendizaje y deterioro del comportamiento.

Músculoesqueléticos: Debilidad. Se han recibido reportes de disminución de la masa ósea, llevando potencialmente a osteoporosis y osteopenia, durante la terapia a largo plazo con medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo valproato.

Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria se pueden reflejar en tiempos de sangrado alterados, petequias, moretones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia. Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.

Hepáticos: Elevaciones menores de transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionadas. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir elevaciones en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otros tests de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria.

Endocrinológicos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea, e inflamación de la glándula parótida, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los andrógenos). Test anormales de función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo. Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad de ovario poliquístico. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales.

Metabólicos: Hiperamonemia, hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Resistencia a la insulina y dislipidemia han sido también reportados en el marco de la experiencia post-comercialización.

Genitourinarios: Enuresis, insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial e infección al tracto urinario.

Reproductivos: La infertilidad masculina incluyendo azoospermia, análisis de semen anormal, disminución del recuento de espermatozoides, morfología anormal de espermatozoides, aspermia y disminución de la motilidad han sido reportadas.

Sobredosis: La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión, shock circulatorio y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2.120 mcg/mL. El contenido de sodio presente en las formulaciones de valproato puede llevar a hipernatremia cuando se toma una sobredosis.

En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis seguidas más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga.  El beneficio del lavado gástrico o emesis puede variar con el tiempo desde la ingestión. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención al mantenimiento de un adecuado débito urinario.

Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.